中国人药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种少见的慢性泌尿系统小儿，影响近2-4%的世界人口减少。银屑病可分为寻常HG银屑病、脓疱HG银屑病、红细胞HG银屑病和皮肤病HG银屑病。无论哪种类HG，其四组织学和临床特征都与之特别，以外血管增生过度、潮湿极其、基底细胞核分化，以及特别是在的巨噬细胞核常为，如T细胞核、之前性粒细胞核和上皮细胞核。与其他自身非典型病因和泌尿系统病因一样，银屑病复杂的发病机制决定了药剂联合开发的多向性和多途径性。事实上，针对自身非典型和呼吸道过程的动物大化学键，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人眼科总体做出有了开拓性。尽管自身非典型病因如类风湿性皮肤病(RA)和全面性黑斑狼疮(SLE)的化疗取得了重大进展，但始终有鉴于此有效率的化疗。

NF-κB诱发蛋白激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之之前NF-κB沿河波形神经之前TNF核蛋白也就是说化合物的受体。NIK蛋白的性疾病导致许多自身非典型病因和泌尿系统病因的再次发生。虽然NIK细胞器类似物对全面性黑斑狼疮和神经毒素诱发的脾脏呼吸道和损伤的已经取得很好的证实，但尚无NIK细胞器类似物作为潜在的银屑病化疗方法的报道。本论文报道了将NIK细胞器作为化疗银屑病的类似物药剂的推测与药效评估。

代表性的NIK类似物结构设计

基于结构设计的药剂新设计

吲哚啉阴离子1是由安进公司联合开发的NIK类似物，通过分析其晶体结构设计，推测反应物四区的空间较小容许锁上四氢吡咯环之前而推送原先代替基。因此，所作将阴离子1作为Hit阴离子，依靠四氢吡咯开环之前、羟基核糖环之前化、引入亲水化合物等结构设计新设计，取得原先网状化学键12k，并之前进行时结构设计的可用性。

SAR研究课题：

所作首先对亲水化合物进行时了修饰，引入苯甲、、等化合物，推测含有苯甲的阴离子12f对NIK具高于的减缓活性。

在锁死苯甲化合物后，所作又尝试对炔羟基相片进行时可用性，锁死噻唑环之前的炔羟基能始终保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效人关系揭示后，所作对核糖并吡咯网状之前进行时了替换，试验之前-NH-单元在铰链结合的系统下延续最佳的阴离子电磁场。

所作在J774静脉上皮细胞核的一氧化氮(NO)生产减缓活性和对从脊柱转化的原代T细胞核的抗增殖活性来表征；也出有的阴离子。这些数据指出，阴离子12f是一种高效的抗炎的NIK类似物，并进行时全面的研究课题。

由于化后12f是混旋体，所作对其进行时了异构合并取得阴离子22和23，而阴离子22对NIK的活性比23要强11倍约莫。

同时，所作也在268种蛋白激酶上表征了阴离子12f的选择性，该阴离子选择性很强。

所作评估了阴离子12f对BEAS-2B细胞核新陈代谢的IL-6和J774上皮细胞核特别炎性突变的暗示。阴离子12f能特别是在地减缓IL-6的新陈代谢，提高TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA程度。

最后，所作全面在精子揭示了阴离子12f对IMQ诱发的银屑病的药理作用。相对来说模HG四组，给药四组减轻了洪水泛滥性黑斑、出血、棘刺等皮炎表HG。而且，Elisa检测THFα和IL-17A特别是在提高，并呈现副作用依存人关系。

银屑病病变的特点是根部和表皮四组织细胞核过度增殖和上皮细胞核等巨噬细胞核常为。与模HG四组相对来说，给药四组大鼠的皮肤Ki-67+细胞核数量突出减少。免疫荧光位图指出，给药四组提高了皮肤上皮细胞核筹措作用。

阴离子12f通过类似物NIK乏善可陈出有副作用依赖性减缓NF-κB移动式。模HG四组之前NIK沿河的p52程度突出高于给药四组，且存在副作用依赖人关系。所作还推测了与NF-κB波形移动式特别突变的暗示,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而有效性了NIK的在发展之前关键作用。这些试验之前,12f通过类似物NIK来抑制NF-κB波形移动式的激活，减轻根部和表皮细胞核增殖和上皮细胞核常为。

总结：

在本研究课题之前，通过结构设计活性人关系研究课题，阴离子12f被鉴定为对268种野生HG蛋白激酶具高选择性的高效NIK类似物。阴离子12f分别对上皮细胞核(J744)和脊柱T细胞核消除的NO强烈减缓和抗增殖活性。阴离子12f在PK性质和对LPS诱发的BEAS-2B细胞核IL-6新陈代谢的阻断能力总体优于安进公司联合开发的未知NIK类似物。这项岗位为NIK类似物的新设计和联合开发提供了一个原先想法，并首次提出有了将NIK类似物作为化疗银屑病种系统的必要性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.